Mol Cell :雌激素受体结构对癌的启示

雌激素介导（AR）是不受雌激素激活的特异性因子，在雄性的落叶发育中都起到了关键依赖性，这个介导同时在雄性和雌性的数个组织中都存在，最主要骨骼肌、心脏、中都枢神经系统和生殖系统，它压制着雄性第二性征的发育与落叶，同时还适度着雄性和雌性的眉毛落叶和精神上，更加关键的是雌激素介导（AR）被认为是腺癌的时有发生和演进的关键触发蛋白。腺癌是男性死亡的第二大原因，而腺癌正是由雌激素介导（AR）对蛋白质的极其抑制引发，为理论上治疗这种肝腺癌，我们需要更加好地了解雌激素介导（AR）的特异性。

AR统称睾酮核子介导超家族，所有相似的介导都最主要三个也就是说组成大部分，分别是高度特化的N-terminal domain（NTD），位于中都部的倾向DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。此前的科学研究表明，雌激素介导（AR）联结了睾酮素后来从热肺水肿蛋白上解离并成型共价，并进入细胞核核子与 DNA联结，并进一步募集共同激活因子以及其他促进蛋白成型活性复合物，进而对落叶发育必需的特定蛋白质起到抑制依赖性。AR共价内部各个周边地区如何粒子，以及如何募集其他的共同激活因子（co-activator）然后抑制蛋白质表达无论如何未知，因此科学研究AR共价以及其活性复合物的三维构件，将有助于我们阐释雌激素介导（AR）在肝腺癌中都的特异性。

为了更加好地阐释雌激素介导（AR）在肝腺癌中都的特异性，2020年7月14日，美国清太宗学院的科学历史学者Bert W. O’Malley客座教授团队和王钊助手客座教授团队（于新哲耶鲁大学魏茨县萍耶鲁大学为共同一作）共同开发在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对雌激素介导（AR）透过了构件解析和生化科学研究，第一次示范了全长约雌激素介导（AR）的共价以及活性复合物与DNA联结的三维构件，示范了AR共价内部粒子，并联结药理学实验，探究雌激素介导（AR）与其无关的共同激活因子的粒子方法，为腺癌以及其他无关性疾病的似乎的治疗解决方案备有了全新视角。

该论文运用冷冻电子显微镜电子技术对全长约AR共价（ARE-DNA/AR）以及活性复合物（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）透过了构件生物学科学研究，首次示范了两个复合物的清晰构件。在这项科学研究之前，科学历史学者对雌激素介导（AR）的三维构件只有渐进的认知，虽然LBD和DBD的晶体构件虽然已经解析，但此前的构件信息无论如何缺少NTD的大部分，而这大部分其就会的构件被此前的生化实验认为似乎对雌激素介导（AR）的活性有关键依赖性。AR的NTD在不同脊柱动物中都相对倾向，而与同家族其他核子介导的NTD有较低的相似性。这项科学研究首次示范了雌激素介导（AR）的NTD的构件，发掘出了这个周边地区是雌激素介导（AR）与其他蛋白粒子的核子心周边地区，其他增强活性的共同激活因子通过NTD与雌激素介导（AR）时有发生粒子成型复合物，抑制了腺癌的蛋白质表达。科学历史学者发掘出NTD位于雌激素介导（AR）的最前端，这个方位是关键共同激活因子如p300和SRC-3联结的周边地区，一旦共同激活因子联结在NTD成型活性复合物，则就会促进腺癌的时有发生。

这个发掘出与此前同一个科学研究组发掘出的雌激素介导（ERα）活性复合物的联结特异性全然不同，雌激素介导活性复合物被认为是乳腺腺癌的应在因素。虽然雌激素介导（AR）和雌激素介导（ERα）同属核子介导家族，尤其相似的构件组成，但是它们实际使用不同的活性周边地区来抑制北岸蛋白质表达。以前的科学研究发掘出的ERα则主要依赖其C端的周边地区，而此次科学研究表明AR有一个强大的N端NTD周边地区作为主要活性周边地区。不受雌激素介导ERα的影响，加上缺少NTD大部分构件信息，现阶段，绝大多数的核子介导特异性药物都是针对C端的LBD周边地区研发的，本次科学研究表明这个周边地区并不是雌激素介导（AR）的主要功能区，本文强烈赞同对雌激素介导（AR）的NTD透过腺癌药物靶标筛选。

此项科学研究备有了一个交会点来阐释雌激素介导（AR）作为分子可电脑程式在腺癌中都的依赖性。新发掘出将就会对腺癌的治疗备有全新思路，显现出了一个更加广阔的制药学前景。除此之外，这项科学研究也有助于减小对其它无关性疾病以及蛋白质抑制的典范特异性的阐释。

清太宗学院药理学与分子可生物学系耶鲁大学后于新哲耶鲁大学与清太宗学院分子可与细胞核生物学系助手客座教授易萍耶鲁大学为本文的共同一作，美国清太宗学院Chancellor以及分子可与细胞核生物学系前任副院长Bert W. O’Malley医学耶鲁大学与清太宗学院药理学与分子可生物学系助手客座教授王钊耶鲁大学为共同无线通讯著者。

原始应是：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.