NF-kB诱导激酶在肥胖小鼠中通过增加糖原高血糖素活性升高血糖并降低耐受

2012-5-24日刊登在Nature Medicine上的书评：“NF-κ B–inducing kinase (NIK) promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action”，创作者Liangyou Rui声称，NF-kB抑止激复合物(NIK)在高脂饮品抑止的肥胖症活体和蛋白质敲除肥胖症活体里，能增大糖原高血压素的活性，从而急剧下降血压。

首先，在两种肥胖症活体（高脂饮品抑止和ob/ob活体）骨髓里，NIK的活性诱发急剧下降，在用TNF-α（惹来炎症），H2O2（惹来氧化应激），PA（惹来肠胃脂肪变性）诱导活体肠胃原代肠胃细胞，NIK的活性也急剧下降。

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第二：抑止NIK的活性能提升血压。在NIK身体敲除的活体，短时间血压、抗性和胺抗性明显提升；在骨髓NIK活性选择性抑止的活体（以外高脂饮品的野生M-活体和蛋白质敲除肥胖症活体）里，血压及其它代谢受益明显提升。

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通过Cre-loxP系统，在骨髓特异性抑止NIK的活体里，血压、抗性及胺抗性实验均受益提升；同样，创作者将STOP-NIK mice和 albumin-Cre mice杂交形成肠胃特异性高表示NIK的活体，发现抗性和胺抗性不顺。

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第三：NIK通过提高糖原高血压素的活性来增大肠胃生成率。在营养不顺状态下，NIK 敲除活体肠胃异生明显比野生M-活体较低，并且肠胃异生的两个最重要复合物磷胺羧酸式胺羧基复合物和6磷胺脱氢复合物表示用量降较低；在STZ高血压模M-仓鼠，由于糖原腺β肠胃细胞毁损，不能分泌糖原岛素，暨在糖原岛素缺失的情况下，NIK活性抑止的活体血压仍然受益提升，从而证明NIK不是通过糖原岛素发挥作用，在肠胃特异性高表示NIK的活体里，糖原高血压素抗性不顺，因此推出NIK通过增大糖原高血压素发挥作用。

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第四：在肥胖症活体里NIK抑止糖原高血压素的活性增大。在野生M-活体的肠胃原代肠胃细胞里，在用TNF-α，H2O2，PA诱导后转到糖原高血压素，生成率明显增大，糖异生生产的最重要复合物表示用量也急剧下降；同样，在NIK敲除的活体肠胃原代肠胃细胞里，在用TNF-α，H2O2，PA诱导后转到糖原高血压素，生成率明显降较低。

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第五：NIK能磷胺化CREB，并且增大CREB的准确度。NIK能磷胺化CREB，从而使CREB返素化增加，从而使细胞准确度增大。此前有文献报导CREB抑止糖异生。

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总之，肥胖症除了与独创的IKK-β–NF-κB1信号路中有关则有，还与非独创的NIK–NF-κB2路中有关。NIK路中通过增大糖原高血压素的活性来急剧下降血压，IKK-β主要是增大糖原岛素的反抗。在肥胖症活体里，糖原高血压素活性增大和糖原岛素反抗共同造成血压急剧下降和抗性降较低。因此，NIK可能带进一个新的治疗2M-高血压的靶点。

编辑： 冯志华